АФІНІТОР Таблетки Новартіс Фарма

Детальна інформація про АФІНІТОР Таблетки Новартіс Фарма

Використання

Упаковка

таблетки 2,5 мг блістер, № 30
таблетки 5 мг блістер, № 30
таблетки 10 мг блістер, № 30
таблетки дисперговані 3 мг блістер, № 30
таблетки дисперговані 5 мг блістер, № 30

Склад

Еверолімус 5 мг
Еверолімус 10 мг
Еверолімус 3 мг

Діагнози

ЗНО (злоякісне новоутворення) нирки, крім ниркової миски

Дозування

Взаємодія

Показання

Фармакологічні властивості

Протипоказання

Побічні ефекти

Особливі інструкції

Умови зберігання

Ціни

Дніпро-ЛІНДА-ФАРМ-30,216.50 грн./уп.
Кропивницький-АПТЕКА БАМ-30,196.99 грн./уп.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АФІНІТОР

(AFINITOR®)

Склад:

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кросповідон, гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, бутилгідрокситолуол (Е 321).

Лікарська форма.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: довгасті таблетки від білого до злегка жовтуватого кольору, зі скошеними краями, без риски, з гладенькою поверхнею;

2,5 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «LCL» — з іншого;

5 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «5» — з іншого;

10 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «UHE» — з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еверолімус — селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв’язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, що пригнічує активність комплексу-1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаротичного фактора елонгації 4E-зв’язуючого білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні в клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Вважається, що S6K1 фосфорилює домен 1 активаційної функції рецептора естрогену, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецепторів. Еверолімус знижує рівні фактора росту ендотелію судин (VEGF), який посилює процеси ангіогенезу пухлини. У пацієнтів з ТСК лікування еверолімусом призводить до підвищення концентрацій VEGF-A та зниження VEGF-D. Еверолімус — сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібробластів та гладком’язових клітин кровоносних судин; він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Фармакокінетика.

Абсорбція

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації еверолімусу (Cmax) досягаються через медіану часу, що дорівнює 1 годині, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натще або з легкою нежирною їжею. Значення Cmax пропорційне до дози в діапазоні від 5 до 10 мг. Еверолімус належить до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг Афінітору (виміряну за допомогою AUC) на 22%, а Cmax — на 54%. Нежирна їжа знижувала AUC на 32%, а Cmax — на 42%.

Проте їжа не мала очевидного впливу на профіль «концентрація — час» для постабсорбційної фази.

Відносна біодоступність/біоеквівалентність

У дослідженні відносної біодоступності значення AUC0-inf при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді водної суспензії було еквівалентне відповідному значенню при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг. Значення Cmax при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді суспензії становило 72% від відповідного значення при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг.

Розподіл

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, що залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить від 17 до 73%. Кількість еверолімусу, що міститься у плазмі, становить приблизно 20% від загальної концентрації у крові, що спостерігається у хворих на рак, які застосовують Афінітор по 10 мг/добу. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 74% як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки.

У пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л для видимих периферичних частин.

Метаболізм

Еверолімус — субстрат CYP3A4 та PgP. Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини були виявлені шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метаболіти, два гідроксильовані продукти з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон’югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, на яких проводили дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже у 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус відіграє головну роль у загальній фармакологічній активності.

Елімінація

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії становило 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення з участю онкопацієнтів не проводили, проте є дані досліджень з участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після застосування одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом з циклоспорином 80% радіоактивності виводилося з фекаліями, а 5% — із сечею. У калі та сечі початкова речовина виявлена не була.

Фармакокінетика рівноважного стану

Після застосування еверолімусу у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії рівноважне значення AUC0-τ було пропорційне до дози в діапазоні денних доз від 5 до 10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення Cmax пропорційне до дози в діапазоні від 5 до 10 мг. Значення tmax спостерігається через 1–2 години після застосування дози. Значення AUC0-τ та мінімальна концентрація перед застосуванням дози значно корелювали.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки

Безпеку, переносимість та фармакокінетику еверолімусу оцінювали у двох дослідженнях одноразових пероральних доз Афінітору з участю 8 та 34 дорослих осіб з порушенням функції печінки порівняно з особами з нормальною функцією печінки.

У першому дослідженні середнє значення AUC еверолімусу у 8 осіб з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом–П’ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 осіб з нормальною функцією печінки.

У другому дослідженні за участю 34 осіб із різним ступенем порушення функції печінки експозиція препарату (тобто AUC0-inf) у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом–П’ю), помірними (клас В за Чайлдом — П’ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом — П’ю) порушеннями печінки була відповідно у 1,6, 3,3 та 3,6 раза вище, ніж у здорових добровольців.

Результати моделювання фармакокінетики препарату при багаторазовому застосуванні свідчать на користь дозування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки залежно від їхнього статусу за класифікацією Чайлда — П’ю.

Виходячи із результатів двох досліджень, пацієнтам із порушеннями функції печінки рекомендована корекція дози.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25–178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11–107 мл/хв) не впливало на фармакокінетику еверолімусу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Педіатрична популяція

У пацієнтів із СЕГА рівноважні концентрації еверолімусу були дозопропорційними в добових дозах від 1,35 до 14,4 мг/м2.

У пацієнтів із СЕГА віком до 10 років та пацієнтів віком 10-18 років середні геометричні значення Cmin, нормалізовані відносно дози у мг/м2, були меншими відповідно на 54% та 40% порівняно з такими у дорослих (від 18 років), що дає змогу припустити, що значення кліренсу еверолімусу вище у молодших пацієнтів. Обмежені дані щодо пацієнтів віком < 3 років (n=13) вказують на те, що нормалізований відносно ППТ кліренс у пацієнтів з малою ППТ (ППТ = 0,556 м2) приблизно у два рази вищий, ніж у дорослих. Таким чином, вважається, що рівноважного стану у пацієнтів віком < 3 років можна досягти швидше.

Фармакокінетика еверолімусу не досліджувалась у пацієнтів віком до 1 року. Однак повідомлялось, що активність CYP3A4 знижується при народженні та збільшується протягом першого року життя, що негативно впливає на кліренс у цій групі пацієнтів.

Результати досліджень фармакокінетичного аналізу популяції з участю 111 пацієнтів із СЕГА віком від 1,0 до 27,4 року (включаючи 18 пацієнтів віком від 1 до 3 років з ППТ 0,42 м2 — 0,74 м2) показали, що нормалізований відносно ППТ кліренс загалом вищий у молодих пацієнтів. Імітаційні моделі, що використовуються для фармакокінетичного аналізу популяції, показали, що початкова доза 7 мг/м2 необхідна для досягнення значення Cmin у межах від 5 до 15 нг/мл у пацієнтів віком до 3 років. Таким чином, вища початкова доза 7 мг/м2 рекомендується для пацієнтів віком від 1 до 3 років із СЕГА.

Пацієнти літнього віку

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27–85 років) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні виявлено не було.

Етнічна приналежність

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаковий у пацієнтів монголоїдної раси та пацієнтів європеоїдної раси з однаковою функцією печінки. З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію, в середньому на 20% вищий.

Клінічні характеристики.

Показання.

  • Лікування у комбінації з екземестаном прогресуючого гормон-рецептор-позитивного, HER2–негативного раку молочної залози у жінок у постменопаузному періоді, у яких відсутні швидкопрогресуючі захворювання внутрішніх органів, якщо попередня терапія нестероїдними інгібіторами ароматази призвела до рецидиву або прогресування.
  • Лікування пацієнтів з нирковоклітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).
  • Лікування неоперабельних або метастатичних, добре чи помірно диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих пацієнтів з прогресуючим захворюванням.
  • Лікування пацієнтів із субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (СЕГА), пов’язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК), що вимагає терапевтичного втручання, за винятком хірургічного.

Доказом ефективності лікування є зміни у об’ємі СЕГА. Подальший клінічний результат, такий як покращення пов’язаних із захворюванням симптомів, не виявлений.

  • Лікування дорослих пацієнтів з нирковою ангіоміоліпомою, пов’язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК), у яких існує ризик ускладнень (наприклад розмір пухлини, наявність аневризми, наявність декількох пухлин або двобічні пухлини), які не потребують хірургічного втручання.

Доказом ефективності лікування є аналіз змін в сумарному об’ємі ангіоміоліпоми.

  • Лікування пацієнтів із нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень. Препарат Афінітор призначений для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих (ступеня 1 або ступеня 2) нефункціонуючих нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень у дорослих з прогресивним захворюванням.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини. Чутливість до сиролімусу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP зазначені у таблиці 1.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу.

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Індуктори CYP3A4 та PgP, що знижують концентрацію еверолімусу.

Речовини, що індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і правастатин (субстрат Pg). Одноразове застосування еверолімусу здоровим добровольцям одночасно з аторвастатином або правастатином не впливало на фармакокінетику аторвастатину, правастатину та еверолімусу, і на загальну біореактивність HMG-Co-редуктази у плазмі крові клінічно значущою мірою. Однак ці результати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори HMG-Co-редуктази.

Пацієнтів необхідно перевірити щодо розвитку рабдоміолізу та інших побічних ефектів.

Мідазолам (субстрат CYP3A4A).

У ході двоперіодного перехресного дослідження лікарської взаємодії фіксованої послідовності 25 здорових добровольців застосовували пероральну разову дозу 4 мг мідазоламу в період 1. У період 2 вони застосовували еверолімус 10 мг 1 раз на день протягом 5 днів і одноразову дозу 4 мг мідазоламу з останньою дозою еверолімусу. Cmax мідазоламу збільшилась в 1,25 раза (90% ДІ, 1,14–1,37) і AUC∞ збільшилася 1,30 раза (1,22–1,39). Період напіввиведення мідазоламу залишався незмінним. Це дослідження показало, що еверолімус є слабким інгібітором CYP3A4.

Таблиця 1

Вплив інших діючих речовин на еверолімус.

Активна речовина за видом взаємодії Взаємодія — зміна AUC/Cmax еверолімусу

INN:

ЕВЕРОЛІМУС

ATC:

Еверолімус

Виробник:

Новартіс Фарма

Форма випуску:

Таблетки

Діагноз:

ЗНО (злоякісне новоутворення) нирки, крім ниркової миски
Copyright ©All rights reserved 2020