Долутегравір / ламівудин / тенофовір Таблетки, вкриті плівковою оболонкою Macleods Pharmaceuticals Ltd

Використання

Упаковка

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 650 мг флакон пластиковий, № 30

Склад

Діагнози

Дозування

Взаємодія

Показання

Фармакологічні властивості

Протипоказання

Побічні ефекти

Особливі інструкції

Умови зберігання

Ціни

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДОЛУТЕГРАВІР 50 мг, ЛАМІВУДИН 300 мг і ТЕНОФОВІР 300 мг

(DOLUTEGRAVIR 50 mg, LAMIVUDIN 300 mg and TENOFOVIR 300 mg)

Склад:

діюча речовина: долутегравір, ламівудин, тенофовіру дезопроксилу фумарат;

1 таблетка містить 50 мг долутегравіру у формі долутегравіру натрію, ламівудину 300 мг та тенофовіру дезопроксилу фумарату 300 мг, що еквівалентно тенофовіру дезопроксилу 245 мг;

допоміжні речовини: манітол, целюлоза мікрокристалічна, повідон, заліза оксид червоний (Е 172), натрію крохмальгліколят, натрію стеарилфумарат, натрію кроскамелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

оболонка таблетки: Opadry II Pink 85F94172 (титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид червоний (Е 172) та заліза оксид чорний (Е 172) частково гідролізований полівініловий спирт).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору. З відбитком «N33» з одного боку та гладкі з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції в комбінаціях.

Код АТХ J05A R.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Долутегравір.

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Ламівудин+тенофовір

Ламівудин, негативний енантіомер 2′-деокси-3′-тіацитину, є аналогом дидезоксинуклеозиду. Тенофовіру дезопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) — аналог аденозинмонофосфату.

Ламівудин і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами для утворення ламівудину трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно.

Ламівудину трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують ВІЛ-1 зворотну транскриптазу (RT), що призводить до переривання ланцюга ДНК. Обидві речовини активні проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепатиту В.

Резистентність.

Штами ВІЛ-1 зі зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R у зворотній транскриптазі були відібрані in vitro. Вона також може виникати in vivo після неефективної схеми лікування, що включала тенофовір.

У клінічних дослідженнях у раніше лікованих пацієнтів оцінювали противірусну активність тенофовіру проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine-analogue associated mutations — TAMs), що включали або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування тенофовіром.

У багатьох випадках, коли схема лікування з ламівудином є неефективною (хоч і менш часто, коли схема лікування містить інгібітор протеази, стимульований ритонавіром), мутації M184V можуть виявлятися на ранній стадії лікування. Мутація M184V спричиняє високий рівень стійкості до ламівудину (зниження чутливості більш ніж у 300 разів). Реплікація вірусу з мутацією M184V є меншою, ніж у незміненого вірусу. Дані in vitro свідчать про те, що продовження лікування ламівудином в складі антиретровірусної терапії, незважаючи на розвиток M184V, може забезпечити залишкову антиретровірусну активність (вірогідно, через порушення вірусної рухливості). Клінічна значимість цих даних не встановлена. Тому підтримувальне лікування ламівудином за наявності мутації M184V можна розглянути тільки у разі високого ризику неефективності основної схеми лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Перехресна резистентність, спричинена мутацією M184V, обмежена нуклеозидними/нуклеотидними інгібіторами класу антиретровірусних агентів. M184V забезпечує повну перехресну резистентність до емтрицитабіну. Для зидовудину і ставудину зберігається антиретровірусна активність проти стійкого до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір зберігає антиретровірусну дію проти резистентного до ламівудину ВІЛ-1, що має тільки мутацію M184V. Мутація M184V демонструє зниження чутливості до диданозину до 4-х разів; клінічне значення цього явища невідоме.

Клінічні результати.

У разі застосування тенофовіру та ламівудину разом з ефавірензом раніше не лікованим пацієнтам з ВІЛ-1 частка пацієнтів з ВІЛ-РНК < 50 копій/мл становили 76,3% і 67,8% на 48 та 144 тижні відповідно.

Фармакокінетика.

Долутегравір

Фармакокінетика долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру низька або середня. В дослідженнях фази І у здорових добровольців КВb% для показників площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальної концентрації (Cmax) коливався від ~20 до 40%, а Ct — від 30 до 65% у всіх дослідженнях. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування з середнім Tmax 2–3 години після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC(0-¥) долутегравіру на 33%, 41% та 66%, збільшували Cmax на 46%, 52% і 67%, подовжували Tmax до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99%) з білками плазми крові, що було встановлено на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17–20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату в плазмі та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6–10% відповідного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17% аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою — ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює головним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1% дози). 53% загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов'язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон'югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32% загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9% загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6% загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці (3% загальної дози).

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

Тенофовіру дизопроксилу фумарат — це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід.

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на активний компонент — тенофовіру дифосфат.

Всмоктування

Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Після застосування одноразової дози комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг здоровим добровольцям середнє значення Cmax (±SD) для тенофовіру становило 312 (± 68) нг/мл, AUC — 2754 (± 586) нг·год/мл. Cереднє значення (±SD) Тmax тенофовіру становило 2,06 (± 0,61) години.

При пероральному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам натще пероральна біодоступність становила приблизно 25%. Прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40%, а Cmax — приблизно на 14%. Проте введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру становив приблизно 800 мл/кг. Зв’язування in vitro тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2% відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Виведення

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80% дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс спостерігався на рівні приблизно 230 мл/год/кг (близько 300 мл/хв). Нирковий кліренс спостерігався на рівні швидкості гломерулярної фільтрації приблизно 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв). Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального застосування остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

У дослідженні було встановлено, що тенофовір виводиться шляхом активної тубулярної секреції, проходячи проксимальні канальцеві клітини за допомогою транспортерів органічних іонних транспортерів людини (hOAT) 1 та 3 та виводиться з сечею за допомогою резистентного до багатьох лікарських засобів білка 4 (multidrug resistant protein 4 — MRP 4).

Дослідження in vitro показали, що ні тенофовір, ні тенофовіру дизопроксилу фумарат не є субстратами ферментної системи CYP450.

Вік та стать

Обмежені дані досліджень тенофовіру у жінок вказують на те, що стать не має значного впливу на фармакокінетику тенофовіру. Фармакокінетичні дослідження у дітей та підлітків (до 18 років), а також пацієнтів літнього віку (понад 65 років) не проводили.

Ниркові порушення

Параметри фармакокінетики тенофовіру визначалися після введення одноразової дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушеннями різного ступеня, що визначалися відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (КК) (нормальна функція нирок, якщо КК > 80 мл/хв; невеликі порушення — при КК 50–79 мл/хв; помірні — при КК 30–49 мл/хв та тяжкі — при КК 10–29 мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок середня експозиція (% CV) тенофовіру збільшилася з 2 185 (12%) нг·год/мл в осіб з КК > 80 мл/хв до відповідно 3064 (30%) нг·год/мл, 6009 (42%) нг·год/мл та 15 985 (45%) нг·год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введенням препарату призведе до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та менших рівнів Cmin у пацієнтів з нирковими порушеннями порівняно з пацієнтами, що мають нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невідоме.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (КК < 10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрації тенофовіру між діалізами значно збільшувалися протягом 48 годин, досягаючи середнього значення Cmax 1 032 нг/мл та середнього значення AUC0-48h 42 857 нг·год/мл.

Рекомендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату в дозі 245 мг був змінений у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв і у пацієнтів, які вже мають термінальну стадію порушення функції нирок та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика тенофовіру у пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв та у пацієнтів з термінальною стадією порушення функції нирок, які перебувають на перитонеальному або інших формах діалізу, не досліджувалася.

Порушення з боку печінки. Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг вводили неінфікованим ВІЛ та гепатитом B пацієнтам з різними ступенями печінкових порушень, що визначалися відповідно до класифікації Чайлда–П’ю–Туркота. Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з порушеннями печінки, що вказувало на відсутність потреби у коригуванні дози. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0-∞ тенофовіру становили 223 (34,8%) нг/мл та 2 050 (50,8%) нг·год/мл відповідно у осіб без печінкових порушень, 289 (46,0%) нг/мл та 2 310 (43,5%) нг·год/мл у осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8%) нг/мл та 2 740 (44,0%) нг·год/мл у осіб з тяжкими печінковими порушеннями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика. У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10 годин.

Ламівудин

Ламівудин швидко всмоктується після перорального застосування.

Біодоступність ламівудину становить 80–85%.

Після одноразового застосування комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг у здорових добровольців середнє значення (±SD) ламівудину Cmax становило 2,24 мкг/мл (±0,69), а відповідне значення AUC становило 10,54 мкг/год/мл (±2,94). Середнє значення (±SD) ламівудину Tmax становило 2,15 години (±0,87). Одночасне застосування ламівудину з їжею призводить до подовження Тmax та зниження Cmax на 47%. Проте кількість ламівудину, що всмоктується (згідно з показником AUC), не змінюється.

Розподіл

Дослідження показали, що після внутрішньовенного застосування середній об’єм розподілу ламівудину становить 1,3 л/кг. Ламівудин демонструє лінійну фармакокінетику у терапевтичному діапазоні доз та показує обмежене зв’язування з основними білками плазми крові (< 36% сироваткового альбуміну in vitro).

Метаболізм

Ламівудин проходить через мале коло виведення. Ламівудин переважно виводиться в незміненому вигляді нирками. Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через те, що незначна кількість ламівудину метаболізується печінкою (5–10%) та низький рівень зв’язування з білками плазми крові.

Виведення

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Період напіввиведення внутрішньоклітинного ламівудину трифосфату — приблизно 22 години. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг з переважно нирковим кліренсом (більше 70%), включаючи канальцеву секрецію через органічну катіонну транспортну систему.

Окремі групи пацієнтів

Ниркові порушення.

Дослідження показали, що ниркові порушення впливають на виведення ламівудину. Зниження дози рекомендується пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Одночасне застосування із дофетилідом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Долутегравір.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть зменшити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект. Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру. Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 1).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам — детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних, не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок — переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів, пригнічує також MATE-1. In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14% (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1.

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів (OAT1) та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені в таблиці 1, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження — ↓, відсутність змін — ↔, площа під кривою «концентрація-час» — AUC, максимальна зареєстрована концентрація — Cmax, концентрація у кінці періоду дозування — Cτ.

Таблиця 1

Групи лікарських засобів Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%) Рекомендації щодо одночасного застосування
Противірусні препарати проти ВІЛ-1
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази) Долутегравір↓

ATC:

Долутегравір, ламівудин та тенофовіру дизопроксил

Виробник:

Macleods Pharmaceuticals Ltd

Форма випуску:

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Copyright ©All rights reserved 2020 Виданол