ДОЛУТЕГРАВІР Таблетки Ауробіндо Фарма

Використання

Упаковка

таблетки 50 мг контейнер з ПЕНТ, № 30

Склад

Долутегравір 50 мг

Діагнози

Дозування

Взаємодія

Показання

Фармакологічні властивості

Протипоказання

Побічні ефекти

Особливі інструкції

Умови зберігання

Ціни

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад

діюча речовина: долутегравір;

1 таблетка містить 50 мг долутегравіру у формі долутегравіру натрію;

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію стеарилфумарат, натрію крохмальгліколят;

оболонка таблетки: Opadry ІІ Brown 85F565096 (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), ПЕГ 3350, тальк, заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоно-коричневого кольору. З відбитком «Т over 50» з одного боку, та гладкі з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інші противірусні засоби. Код ATХ J05A X12.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Противірусна активність у культурі клітин.

Показник ІС50 для долутегравіру в різних лабораторних штамах з використанням РВМС становив 0,5 нМ, а при використанні клітин МТ-4 він коливався від 0,7 до 2 нМ. Аналогічні показники ІС50 були помічені у клітинних ізолятів без будь-яких серйозних відмінностей між підтипами; на панелі 24 ВІЛ-1 ізолятів кладів типу А, В, С, D, E, F i G і групи О середнє значення ІС50 становило 0,2 нМ (діапазон 0,02–2,14). Середнє значення ІС50 для 3 ВІЛ-2 ізолятів становило 0,18 нМ ( діапазон 0,09–0,61).

Противірусна дія у комбінації з іншими противірусними препаратами.

Не відзначалося жодного антагоністичного ефекту in vitro при застосуванні долутегравіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакавіром, ефавірензом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіроком та ралтегравіром. До того ж, не відзначалося жодних антагоністичних ефектів для долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не справляв видимого впливу на дію долутегравіру.

Вплив на сироватку людини.

У 100% сироватці людини білок був заміщений у середньому у 75 разів, у результаті чого зміна ІС90 у білку становила 0,064мкг/мл.

Резистентність.

Резистентність in vitro.

Для дослідження розвитку резистентності in vitro застосовували серійні пасажі. При використанні лабораторного штаму ВІЛ III під час пасажу протягом 112 днів мутації з’являлися повільно, зі замінами у положеннях S153Y та F, призводячи до максимальної зміни чутливості, яка дорівнює 4 (діапазон 2–4). Ці мутації не відзначалися у пацієнтів, які отримували долутегравір під час клінічних досліджень. У штаму NL432 були відзначені мутації E92Q (FC 3) та G193E (а також FC 3). Мутація E92Q була у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які після цього отримували долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравіру).

У подальших експериментах із залученням культур підтипу В мутація R263K відзначалася у всіх п’яти культурах (через 20 тижнів і пізніше). У підтипі культур C (n=2) та A/G (n=2) заміна інтегрази R263K була відзначена в одній культурі, а G118R — у двох культурах. Про мутацію R263K повідомляли у двох пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію і не отримували інгібітори інтегрази (INI) з підтипами В та С, але без впливу на чутливість до долутегравіру in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегравіру у сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази ІІІ.

Первинні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q та T66I) не впливали на in vitro чутливість до долутегравіру як окремі мутації. Якщо мутації, що були кваліфіковані як вторинні, асоційовані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітегравіру), додавалися до цих первинних мутацій в експерименті з сайт-направленими мутантами, чутливість до долутегравіру залишалася незміненою (FC < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком випадків мутацій Q148, при яких у комбінаціях з відомими вторинними мутаціями спостерігався показник FC на рівні 5–10 або вище. Вплив Q148-мутацій (H/R/K) також був підтверджений в експериментах з пасажми на сайт-направлених мутантів. У серійному пасажі зі штамом NL432, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями N155H або E92Q, резистентності не спостерігалося (значення FC не змінювалося, залишаючись близьким до 1). З іншого боку, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями Q148H (FC 1), відзначали різноманітність вторинних мутацій з подальшим збільшенням показника FC до значень > 10.

Клінічно значуще значення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) не визначалося; генотипічна резистентність була кращим прогностичним показником результату.

705 культур, резистентних до ралтегравіру, були проаналізовані щодо чутливості до долутегравіру. Долутегравір мав показник FC ≤ 10 у 94% з 705 клінічних культур.

Резистентність in vivo.

У пацієнтів, які раніше не лікувалися та отримували долутегравір у поєднанні з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (NRTI) в фазі IIb та фазі III, не відзначалося виникнення резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази або до препаратів класу NRTI (n=1118, спостереження протягом 48–96 тижнів).

У пацієнтів із попередньою невдалою терапією, які не отримували препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження SAILING), заміни інгібітору інтегрази відзначалися у 4 із 354 пацієнтів (спостереження протягом 48 тижнів), які отримували долутегравір в комбінації з фоновим режимом (ФР), обраним дослідником. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну інтегрази R263K з максимальним показником FC 1,93, в одного пацієнта була поліморфна заміна інтегрази V151V/I з максимальним показником FC 0,92 та у ще одного пацієнта були попередньо існуючі мутації інтегрази, причому вважалося, що він раніше вже отримував інгібітори інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також була виділена in vitro (див. вище).

У разі наявності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження VIKING-3) на 24 тижні у 32 пацієнтів (усі вони отримували долутегравір у дозі 50 мг два рази на добу + оптимізовані фонові препарати) з вірусологічною неефективністю, визначеною протоколом (PDVF), були виділені такі мутації з парними генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) та E157E/Q (n=1). Резистентність до інгібіторів інтегрази, яка виникла протягом лікування, зазвичай з’являється у пацієнтів з мутацією Q148 в анамнезі (основний рівень або історичний контроль). У п’яти інших пацієнтів з PDVF між 24 та 28 тижнями, а також у двох з цих п’яти зафіксовано мутації, які виникли протягом лікування. Мутації, які виникли протягом лікування, або комбінації мутацій: L74I (n=1), N155H (n=2).

Вплив на електрокардіограму.

При застосуванні дози, яка перевищувала рекомендовану дозу долутегравіру приблизно втричі, ніякого впливу на інтервал QT не відзначалося.

Клінічна ефективність та безпека.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування

Ефективність долутегравіру для ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування, базується на аналізі даних, отриманих протягом 96 тижнів, з двох рандомізованих міжнародних подвійних сліпих досліджень, які контролювалися за діючою речовиною (SPRING-2 (ING113086) та SINGLE [ING114467]), а також підтверджена даними з 96-тижневого відкритого рандомізованого активно контрольованого дослідження FLAMINGO (ING114915) та додаткові дані з дослідження SINGLE впродовж 144 тижнів.

У дослідженні SPRING-2 було рандомізовано 822 дорослих пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 раз на добу або ралтегравіру (RAL) 400 мг 2 рази на добу. Обидва препарати застосовували з ABC/3TC або TDF/FTC. Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 36 років, 14% пацієнтів були жіночої статі, 15% — представниками неєвропеоїдної раси, 11% пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 2% належали до класу С за класифікацією CDC (Центру профілактики і контролю за захворюваннями США). Ці характеристики були аналогічними у групах лікування.

У дослідженні SINGLE було рандомізовано 833 пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 раз на добу з фіксованою комбінацією абакавіру-ламівудину (DTG + ABC/3TC) або які отримували фіксовану комбінацію ефавірензу-тенофовіру-емтрицитабіну (EFV/TDF/FTC). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 35 років, 16% пацієнтів були жіночої статі, 32% — представниками неєвропеоїдної раси, 7% пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту С і 4% належали до класу С за класифікацією CDC. Ці характеристики були аналогічними у групах лікування.

Первинні кінцеві точки та інші результати SPRING-2 та SINGLE, отримані через 48 тижнів (включаючи результати за основними вихідними незалежними змінними), показано в таблиці 1.

Відповідь пацієнтів на лікування у дослідженні SPRING-2 та SINGLE через 48 тижнів (Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)

Таблиця 1

Групи пацієнтів за ознаками SPRING-2 SINGLE
50 мг долутегравіру 1 раз на добу + 2 NRTI,

INN:

ДОЛУТЕГРАВІР

ATC:

Долутегравір

Виробник:

Ауробіндо Фарма

Форма випуску:

Таблетки
Copyright ©All rights reserved 2020 Виданол